Герпетические энцефалиты с психическими расстройствами

Вирус герпеса является наиболее частой причиной развития спорадических энцефалитов [29, 41, 42, 68, 84] По мнению W Wickett [83], число заболевших в США достигает 4000 в год. В связи со сказанным, особое значение приобретает правильная диагностика герпетического энцефалита на его ранних стадиях. Важность этого определяется и тем, что смертность среди больных, не получавших адекватной терапии, по данным разных авторов [31, 84], может достигать 50-100% [1, 65, 84].

В существующей литературе имеется большое число работ [20, 21, 23, 28-31, 36, 37, 40, 41, 44, 47, 55, 59, 61, 64, 65, 67, 68, 73, 76, 77, 84], в которых отмечается, что герпетические вирусные энцефалиты могут манифестировать психопатологическими синдромами, которые предшествуют появлению неврологической симптоматики. Более того, признаки очагового поражения ЦНС могут быть минимальными и нестойкими. В таких случаях естественно, у больных появляются ошибочные психиатрические диагнозы.

По мнению J. Himmelhoch и соавт [39], пациенты с психиатрическими диагнозами обычно страдают легкими, стертыми формами подострых, субклинических энцефалитов, и эти диагностированные герпетические энцефалиты распространены гораздо шире, чем принято полагать.

Стереотипы развития стертых и абортивных форм герпетических энцефалитов мало изучены, а трудности их диагностики во многом обусловлены тем, что в большинстве случаев она основывается на серологических тестах, а эти тесты, как будет показано ниже, при герпетических поражениях мозга не всегда оказываются достоверными, даже в тех случаях, когда клинически диагноз герпетического энцефалита сомнении не вызывает [28, 37, 39, 42, 84].

Психопатологическая симптоматика, возникающая на ранней стадии герпетических энцефалитов, может быть сходна с проявлениями шизофрении [29, 37, 40, 55, 64, 76, 84]. В таких случаях у больных после продромального периода на фоне субфебрильной температуры появляются расстройства мышления в виде разорванности, бессвязности, кататонические синдромы. Неврологическая симптоматика отсутствует или носит преходящий характер. Трудности дифференциальной диагностики усугубляются тем обстоятельством, что нередко развитию заболевания предшествует эмоциональный стресс [39, 84]. На фоне назначения нейролептиков у больных могут развиться мутизм и кататонический ступор. В дальнейшем однако, развивается аменция и болезнь может иметь летальный исход. По мнению Е. Kazanetz [43], E. Weinstein и соавт [81], решающее значение при проведении дифференциальной диагностики шизофрении и вирусных шизофреноподобных заболеваний имеет выявление самых начальных признаков нарушения сознания (например, нарушения ориентировки). Но, как показывает практика, в большинстве подобных случаев предположение, что у больного имеет место органическое заболевание мозга, возникает у врачей только после появления судорожных припадков [39].

Поданным К. Ward и соавт [80], недиагностированная герпетическая инфекция у маленьких детей вообще может проявляться в виде «фебрильных припадков». Описаны случаи, когда герпетический энцефалит манифестирует аффективными нарушениями [47, 67], синдромом аутизма [36], а также проявлениями, характерными для периодического органического психоза [30, 73]. Так, в наблюдении, описанном М. Shearer и S. Finch [73], у мальчика за 3 года было 17 эпизодов периодического органического психоза, возникавших на фоне рецидивов герпетического стоматита. Психоз развивался через несколько дней после появления герпетических высыпаний, длительность психотических состояний была от 7 до 12 дней

Клинические описания шизофреноподобной симптоматики при герпетических энцефалитах [29, 37, 39, 40, 66, 84] сходны с клиническими проявлениями «острого бреда» (delirium acutum), «летальной кататонии», которая называется также «фебрильной шизофренией», «гипертоксической шизофренией» [5, 8, 12, 14, 18, 22, 52, 62]. По мнению Н. Penn и соавт. [62], а также Е. Тоrrеу [78], это сходство может быть как раз обусловлено тем, что речь идет о вирусном поражении мозга. Но в литературе, посвященной фебрильной и гипертоксической шизофрении [1, 12, 14, 16, 18, 22, 52], вопросы дифференциальной диагностики шизофрении и вирусных шиэофреноподобных герпетических энцефалитов не обсуждаются. Имеются лишь указания на то, что при фебрильной шизофрении могут быть эпилептиформные припадки, «своеобразные медленные ритмические гиперкинезы», «хореиформные гиперкинезы» [12. 14]. Кроме того, по данным Г. Я. Авруцкого и соавт. [1, 16], у 68% больных фебрильной шизофренией отмечено статистически достоверное повышение в сыворотке крови и ликворе титров антител к вирусу простого герпеса. Увеличение титра антител к вирусу герпеса на6людалось с момента развития приступа фебрильной шизофрении. По мнению авторов [1, 16], это свидетельствует о возможном этиопатогенетическом значении вируса герпеса в развитии приступов фебрильной шизофрении.

Не противоречат высказанным предположениям и наблюдения В. А. Гиляровского [4] и Е. Bleuler [24], которые при шизофрении отмечали неврологические симптомы к виде легких парезов, эпилептиформных припадков сопровождавшихся непроизвольным отхождением мочи и кала, ослабления и исчезновения рефлексов со стороны кожи и слизистых оболочек, а также данные N Schipkowensky [70], который обращал внимание на то, что при «эндогенных психозах» нередко наблюдается симптоматика «экзогенных психозов».

К сказанному выше можно также добавить, что хроническая герпетическая инфекция существенно утяжеляет течение шизофрении [2, 6, 9].

Приведенные данные позволяют констатировать, что разработка критериев дифференциальной диагностики вирусных шиэофреноподобных энцефалитов и шизофрении остается весьма актуальной [13, 53, 55, 60, 62, 81]. Это тем более важно, что терапевтическая тактика при этих заболеваниях должна быть разной. Значимость этих вопросов дает нам основание рассмотреть некоторые аспекты патогенеза и психических нарушении при герпетической вирусной инфекции, а также современные подходы к ее диагностике.

Психопатологическая симптоматика при вирусных поражениях мозга во многом определяется локализацией и степенью поражения мозговых структур. По мнению А. С. Шмарьяна [17], речь в этих случаях идет о достаточно тонких изменениях ткани височном доли мозга с ее относительной морфологической сохранностью, когда отсутствуют грубые органические разрушения и преобладают функциональные расстройства. Этому мнению соответствуют данные о том, что шизофреноподобная симптоматика может быть обусловлена нарушениями функционирования лимбической системы мозга и височной коры. В ряде психиатрических работ [3, 11, 13, 17, 37, 76, 78] быта показано, что стимуляция или повреждение лимбических структур и связанной с ними височной доли мозга может вызвать весь спектр психических расстройств характерных для шизофрении.

В связи со сказанным следует подчеркнуть высокую восприимчивость лимбических структур мозга к вирусным поражениям [20, 21, 27, 35, 37, 38, 76]. Считают, что это может быть обусловлено большей интенсивностью в этих структурах (в частности в гиппокампе) обмена веществ по сравнению с другими областями мозга [21, 37, 38, 78]. Особенно интенсивным в них является синтез белков [78]. Вирусная инфекция мозга, приводя к нарушению белкового синтез может вызывать функциональные динамические нарушения в лимбической системе мозга. При этом поскольку вызванные вирусной инфекцией нарушения молекулярной структуры белков нельзя выявить стандартными морфологическими методами, нервные клетки могут выглядеть неизмененными. Психическая патология при герпетической инфекции может быть связана также с нарушениями в дофаминергической системе мозга, а также с изменениями в структуре клеточных мембран, что приводит к нарушениям передачи нейронных импульсов [34] и к развитию аутоиммунного процесса. По мнению К. Уманского [15], нужно также принимать во внимание возможность вирусного поражения мозговых нейрогормональных центров, что может вызвать системный нейродеструктивныи процесс.

Для выявления поражения ЦНС вирусом герпеса применяются методы иммунологической (серологической) морфологической, вирусологической диагностики и анализ присутствия в тканях вирусной ДНК.

Серологическая диагностика наиболее широко распространена в вирусологической практике. Увеличение концентрации специфических антител в 4 раза и более за относительно короткое время — наиболее широко используемый критерии для установления каузальной связи между вирусным поражением и клинической патологией [42, 48, 79]. Этот критерии приемлем для проведения диагностики многих вирусных инфекции поражающих ЦНС. Однако по мнению R. Johnson и соавт [42], для вируса герпеса этот критерий не является вполне надежным, ибо данный вирус может длительное время оставаться в латентном состоянии, обусловливая периодически рецидивы инфекции [23, 46, 54, 71, 73]. Склонность вируса герпеса оставаться в тканях в течение продолжительного времени в латентном состоянии [23, 37, 46, 71, 73] делает вообще, по мнению О. Glaser, J. Pincus [37] условным разделение герпетической инфекции на острую и хроническую формы. Кроме того, существенное повышение уровня противогерпетических антител не обязательно свидетельствует о реактивации герпетической инфекции, а обострение этой инфекции или присутствие вируса в тканях не всегда приводит к подъему уровня антигерпетнческих антител [42]. Нередко повышение титра антител в сыворотке крови при первичной герпетической инфекции происходит только в период выздоровления [7]. В случаях же с летальным исходом это повышение наблюдается не всегда и смерть может наступить раньше, чем произойдет существенное повышение титра противогерпетических антител [42].

Таким образом, повышение титра антител к вирусу герпеса в плазме крови при герпетических энцефалитах свидетельствует о реактивации вируса, но эти изменения не всегда связаны с поражением ЦНС.

По мнению Р. Klapper и соавт [45], F. Mac Callum и соавт [51] для подтверждения герпетического поражения ЦНС необходимо проводить анализ антител одновременно в сыворотке крови и спинномозговой жидкости. Коэффициент отношения титров антител в сыворотке и спинномозговой жидкости обычно равен 20:1 или меньше. Это свидетельствует о локальной выработке антител к вирусу простого герпеса в ЦНС.

Более точным является метод определения специфических иммуноглобулинов М и А в сыворотке крови и спинномозговой жидкости [56]. Е. Aurelius и соавт [19] показали, что при герпетических энцефалитах обнаруживается повышение уровня неоптерина и β2М-глобулина в спинномозговой жидкости и сыворотке крови. Отмечена корреляция между уровнем подъема содержания неоптерина и исходом заболевания. У некоторых больных существенное повышение уровней неоптерина и β2М-глобулина отмечалось спустя годы после перенесенного герпетическою энцефалита, что, по мнению авторов, может свидетельствовать о продолжающейся очаговой активности вируса герпеса в тканях мозга.

В ряде случаев диагноз основывался на данных посмертного патоморфологического исследования — выявлении в клетках мозга характерных для герпетического поражения внутриядерных включений Коудри типа А [26]. В случае летального исхода при макроскопическом осмотре головного мозга отмечались признаки гиперемии и отека, точечные геморрагии, очаги некрозов, преимущественно в сером веществе головного мозга, признаки дистрофии и набухания нейронов, периваскулярная инфильтрация лимфоцитами и плазматическими клетками. В типичных случаях в астроцитах и нейронах обнаруживались характерные ацидофильные внутриядерные включения [45].

После того как М. Smith и соавт [75] выделили вирус герпеса из мозга больных «энцефалитом с внутриклеточными включениями» (inclusion body encephalitis) считается доказанным, что этот энцефалит вызывается вирусом герпеса, а обнаружение характерных внутриядерных включений при гистологическом исследовании мозга рассматривается как свидетельство герпетического поражения. Тем не менее характерные внутриклеточные включения находят не во всех случаях герпетических энцефалитов. Невозможность в ряде случаев идентифицировать гистологически внутриклеточные тельца обусловлена темпом развития заболевания. Как было показано в экспериментах на животных, в тех случаях, когда инфекция быстро прогрессировала, внутриклеточные тельца не образовывались. Эти тельца также не находили в мозговой ткани людей, когда пробу ткани мозга брали спустя относительно продолжительное время с момента заболевания [42].

Для проведения вирусологической идентификации герпетического поражения ЦНС применяется метод флюоресцирующих антител. По мнению R. Johnson и соавт [42] этот метод диагностики крайне ненадежен, поскольку в процессе подготовки клеточного материала возможна инактивация вирусного антигена антителами, присутствующими в плазме при разрушении клеточных оболочек для выделения вирусного антигена. Это обстоятельство вероятно объясняет непостоянство результатов диагностнки методом флюоресцирующих антител, как это имело место в исследовании К. Johnson и соавт [4I]. Только у 2 пациентов с диагностированным герпетическим энцефалитом из 5 результат диагностики с применением флюоресцирующих антител к вирусу герпеса оказался положительным.

По мнению ряда авторов [31, 41, 42, 50, 58, 65, 83], единственным надежным методом диагностики герпетического поражения ЦНС является выведение вируса непосредственно из мозговых клеток в культуру, что прижизненно сделать практически невозможно. Доступной для соответствующего культивирования может быть только спинномозговая жидкость. Но из нее вирус герпеса удается получить редко. Так, в 5 случаях фатального вирусологически подтвержденного герпетического энцефалита R. Johnson и соавт [42] не смогли выделить вирус из спинномозговой жидкости даже полученной за неделю до смерти больных. Но и в тех редких случаях, когда проводились биопсии мозговой ткани [58], оказалось, что имеют значение не только сроки проведения исследования (т.е. стадия болезни), но и место взятия пробы мозгового вещества. Выше уже говорилось о том, что лимбические структуры мозга особенно восприимчивы к поражению вирусом герпеса. L. Olson и соавт [58] при проведении биопсии получали вирус герпеса только из проб взятых из височных долей мозга, хотя при микроскопическом исследовании патологические изменения клеток мозга определялись и в других структурах.

В настоящее время для диагностики вирусной инфекции применяются также методы, основанные на обнаружении в тканях ЦНС вирусной ДНК [25, 28, 33, 34, 57, 63, 72]. L. Sequira и соавт [72], используя метод гибридизации, обнаружили присутствие ДНК вируса герпеса в мозге 3 из 4 умерших пожилых людей, страдавших хроническими психическими болезнями (в то же время ДНК не была обнаружена в тканях мозга больных с развившимися перед смертью соматогенными психозами). В экспериментах на лабораторных животных эти авторы показали, что после инфицирования герпесом вирусная ДНК определяется в тканях мозга мышей через 24 нед даже при отсутствии симптомов нейроинфекции и соответствующих признаков при гистологическом исследовании. A. Gannicliffe и соавт. [34] определили методом молекулярной гибридизации наличие герпетической ДНК в тканях височной доли мозга у 6 больных эпилепсией. По мнению исследователей, присутствие ДНК вируса герпеса в тканях мозга больных эпилепсией может свидетельствовать о том, что в ряде случаев этот вирус может играть определенную роль в этиологии данного заболевания.

Назначение специфического противогерпетического препарата идоксуридина при герпетических энцефалитах по данным М. Fisnman и соавт [32], К. Johnson и соавт [41] оказалось неэффективным. Как показали В. Skoldenberg и соавт [74], R. Whiltey [82], при герпетических энцефалитах существенно улучшает прогноз заболевания назначение видарабина или ацикловира, причем ацикловир по терапевтическим достоинствам превосходит видарабин [31, 74, 82]. Как было показано К. Johnson и соавт [41] иногда добиться быстрого улучшения состояния удается назначением больным кортикостероидных препаратов. По мнению L. Wilson [84], это связано с тем, что кортикостероиды способны предотвращать развитие отека мозга.

Данные о катамнестическом обследовании больных перенесших герпетические эниефалиты немногочисленны. Так, L. Wilson [84] провел катамнестическое обследование 3 пациентов в сроки от 5 до 33 мес. Было установлено, что у перенесших герпетический энцифалит проявления органического дефектабыли незначительны и, кроме того, отмечалась тенденция к уменьшению с течением времени признаков органической недостаточности. P. Rennick и соавт.[66] провели катамнестическое обследование 5 пациентов, предположительно перенесших герпетический энцифалит. Сроки катамнеза в этих случаях были от 7 до 19 мес. У 3 пациентов при неврологическом обследовании отклонений от нормы не было найдено, у 2 больных диагностированы неврологические осложнения. У одной пациентки выявлены депрессия и аутизм.

Мы сочли возможным достаточно подробно остановиться на общих выходящих за пределы психиатрии вопросах диагностики и патогенеза поражений ЦНС вируса герпеса не только в связи с тем, что до настоящего времени остается неясной роль этого вируса в этиологии и патегенезе различных психических заболеваний, но и в связи с актуальностью исследований, направленных на уточнение роли других вирусов в развитии психической патологии [10, 15, 49, 69, 78].